Syndrome de Cohen et autres neutropénies congénitales syndromiques

Le syndrome de Cohen (SC), de transmission récessive autosomique, se caractérise par une dysmorphie faciale caractéristique, une microcéphalie, une obésité, des extrémités effilées, une hyperlaxité ligamentaire, une atteinte oculaire (myopie forte et rétinopathie pigmentaire), une neutropénie et une déficience intellectuelle. Le SC est secondaire à des mutations du gène VPS13B. Le gène VPS13B a été identifié sur le bras long du chromosome 8 en 8q22-q23. Ce gène comprend 62 exons sur une région génomique de 864 kb et code pour une protéine transmembranaire de 4,022 acides aminés. La protéine VPS13B est une protéine ancrée dans la membrane de l'appareil de Golgi et indispensable à l'intégrité de celui-ci. 

Syndrome de Cohen

Le laboratoire de génétique moléculaire du CHU de Dijon est le seul laboratoire français qui réalise l’étude moléculaire du gène VPS13B responsable de ce syndrome, ce qui nous a permis de constituer une cohorte conséquente de patients disponibles malgré son caractère rare. Plusieurs travaux ont été réalisés par notre groupe.

Nous avons pu démontrer que le syndrome de Cohen était associé à des défauts majeurs de glycosylation, pouvant être l'élément clé dans les mécanismes impliqués dans les différents symptômes de la pathologie.

De même, par l’association d’étude clinique et d’une analyse fonctionnelle cellulaire, nous avons pu démontrer les patients atteints du syndrome de Cohen avaient des risques de développer un diabète de type II ainsi que des complications cardiaques. En effet, quelques patients, bien que jeunes, présentent déjà des signes d’intolérance au glucose, et 70% des patients étudiés ont des taux bas de LDL, facteur de risque de maladies cardiaques. En parallèle, les cellules de patients, ou des cellules déficientes en VPS13B, ont une réponse exagérée à l’insuline, favorisant une forte accumulation de lipides expliquant la répartition des graisses typique des patients, puis répondent moins bien à cette hormone, suggérant une insulino-résistance en faveur d’un pronostic de diabète de type II. Ces résultats nous ont permis d’éditer de nouvelles recommandations de prise en charge des patients.

Nos projets visent maintenant à finaliser l’étude de la compréhension de la neutropénie, et à développer l’étude sur la compréhension de la rétinopathie pigmentaire. La rétinopathie pigmentaire entraîne un handicap visuel très important chez les patients. Ces études permettraient de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, déterminer la fonction de la protéine VPS13B dans le développement oculaire et définir des cibles moléculaires afin d’envisager à terme des approches thérapeutiques, soit par traitements pharmacologiques pour ralentir le processus de dégénération, soit par thérapie génique. Un modèle murin devrait être disponible en 2016 afin de mieux répondre à cet objectif.

Ces projets sont financés dans le cadre d’un PHRC national 2012, et le modèle murin cofinancé par la Fondation Maladies Rares.

Nous souhaiterions tirer à profit le travail réalisé sur la compréhension du mécanisme de la neutropénie aux neutropénies congénitales non encore identifiées. Ces projets sont réalisés en collaboration avec le Registre Français des Neutropénies, avec l’équipe Inserm de Laurent Delva au sein du CR Inserm UMR866 à Dijon et l’équipe Inserm U1009 du Pr Solary à l’IGR et la clinique de la souris à Strasbourg.

Publications sur la thématique

Search for the best indicators for the presence of a VPS13B gene mutation and confirmation of diagnostic criteria in a series of 34 patients genotyped for suspected Cohen syndrome
El Chehadeh S, Aral B, Gigot N, Thauvin-Robinet C, Donzel A, et al. J Med Genet. 2010 Aug;47(8):549-53

The power of high-resolution non-targeted array-CGH in identifying intragenic rearrangements responsible for Cohen syndrome
El Chehadeh-Djebbar S, Faivre L, Moncla A, Aral B, Missirian C, et al.  J Med Genet 2011;48:e1

Cohen syndrome is associated with major glycosylation defects
Duplomb L, Duvet S, Picot D, Jego G, El Chehadeh-Djebbar S, et al. Hum Mol Genet. 2014 May 1;23(9):2391-9.

Insulin response dysregulation explains abnormal fat storage and increased risk of diabetes mellitus type 2 in Cohen Syndrome
Limoge F, Faivre L, Gautier T, Petit JM, Gautier E, et al. Hum Mol Genet. 2015;24:6603-13.